レフルノミド
関節リウマチの治療に使う飲み薬（免疫の働きを抑え、関節の炎症を抑える薬）
自己判断せず、主治医・薬剤師に相談してください
時期ごとの段階
| 妊娠前 | 投与しないこと 妊娠を計画する段階では、この薬が体の中に残っている状態で妊娠に進まないことが前提になる。国内の添付文書は妊婦と妊娠している可能性のある女性を禁忌とし、妊娠を希望する場合は薬物除去法（コレスチラミン4gを1日3回、17日間）を行い、血漿中の活性代謝物の濃度が0.02µg/mL未満であることを2回確認する手順を定めている。除去法をしない場合は、濃度が十分に下がるまで待つ必要がある（海外では最長2年程度とされる）。妊娠前の段階から「投与しないこと」の扱いに置く（この置き方は裁定候補に残す）。 |
|---|---|
| 妊娠初期 | 投与しないこと 国内の添付文書で妊婦は禁忌とされ、動物実験（ラット・ウサギ）で催奇形作用が報告されている。一方で、初期に使っていて妊娠判明後に薬物除去法を受けた女性を追った海外の前向き研究（64人）では、大きな先天異常の増加は見られなかった。この研究結果は「すでに使ってしまった場合」の評価材料であり、「これから使ってよい」という意味ではないため、段階は国内基準どおり投与しないことに置く。 |
| 妊娠中期 | 投与しないこと 添付文書の禁忌は妊娠の全期間を通じたもので、中期以降も使用しない。中期以降まで使い続けた場合のヒトのデータは乏しく、安全性を示す根拠はない。 |
| 妊娠後期 | 投与しないこと 後期も禁忌のままである。分娩前後に使う場面はなく、曝露があった場合は新生児の状態を含めて専門的に評価される。 |
| 授乳期 | 投与しないこと 国内の添付文書で授乳中の女性は禁忌とされ、「投与しないこと」と明記されている。根拠はラットで母乳中への移行と、授乳期間中の出生児への毒性が報告されていることであり、ヒトの母乳データはない。授乳中に使う必要がある場合は、授乳を中止するかどうかを含めて主治医と相談する位置づけである。 |
まとめ
関節リウマチに使う免疫抑制性の薬で、メトトレキサートと並んで妊娠中は使わない代表格である。日本の添付文書では「妊婦、妊娠している可能性のある女性又は授乳中の女性」は禁忌（§2）とされ、妊婦には投与しないこと（動物実験で催奇形作用が報告されている）、授乳中の女性にも投与しないこと（ラットで母乳中への移行と、授乳期間中の出生児への毒性が報告されている）と記載されている。この薬の大きな特徴は、体内に長くとどまることである。体の中で効く形に変わった成分（活性代謝物）は排出が非常に遅く、薬をやめても血中から消えるまでに長い時間がかかる。そのため妊娠を希望する場合は、コレスチラミンという薬を飲んで体外への排出を促す「薬物除去法」を行い、血液中の濃度が目安（0.02µg/mL未満）まで下がったことを2回確認してから妊娠に進む、という手順が添付文書に定められている。除去法をしない場合は、濃度が十分に下がるまで待つ必要があり、海外の添付文書では最長で2年程度かかることがあるとされる。一方、妊娠に気づかず使ってしまった場合のヒトのデータとして、海外の前向き研究（OTIS、Chambersら2010年）では、妊娠初期に使っていた関節リウマチの女性64人（うち95%が妊娠判明後に薬物除去法を実施）で、大きな先天異常は出生児56人中3人（5.4%）であり、関節リウマチでこの薬を使っていない女性（4.2%）や健康な女性（4.2%）と差がなく、特定の異常のパターンも見られなかった。つまり「妊娠前に計画的に避けるべき薬」であることと、「気づかず初期に使った場合に異常が増えたというヒトデータはない」ことは、両方とも事実であり、本記録では国内の添付文書の禁忌を主軸に段階を置き、この研究結果を併記する。
ふだんの量との関係
関節リウマチでは通常1日1回10〜20mgである（開始時に100mgを3日間使う方法もある）。この薬の評価で重要なのは1日の量よりも、やめた後も活性代謝物が体内に長く残ることであり、妊娠を考える場合は「いつやめたか」ではなく「血中濃度が目安以下まで下がったか」が基準になる。
飲んでしまった場合の考え方
妊娠に気づかず使っていた場合は、まず薬を中止し、できるだけ早く主治医に伝えて、血液中の濃度測定と薬物除去法（コレスチラミンによる排出の促進）の実施につなげることが対応になる。海外の前向き研究では、初期に使っていて除去法を受けた女性で大きな先天異常の増加は見られなかったため、曝露があったことだけで妊娠の継続を諦める判断にはならない。経過は超音波検査などで見ていく。
根拠になった研究の条件・限界
ヒトの妊娠データは64人規模の前向き研究が中心で、規模が小さいため、まれな異常や小さなリスクの有無までは判定できない。また、その研究の曝露群の95%は妊娠判明後に薬物除去法を受けており、「除去法をしなかった場合」や「中期以降も使い続けた場合」のデータは乏しい。動物実験の催奇形性は用量が大きい条件の所見を含む。授乳についてはヒトのデータがなく、判断は動物データと添付文書の指定に基づく。
根拠・出典
・国内の添付文書（アラバ錠。PMDA一括XMLの全文で確認）: 禁忌（§2）に「妊婦、妊娠している可能性のある女性又は授乳中の女性」が含まれる。§9.5 妊婦は「妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット及びウサギ）で催奇形性作用が報告されている」と記載されている。§9.6 授乳婦は「授乳中の女性には投与しないこと。ラットにおいて、乳汁中に移行すること及び授乳期間中に出生児に毒性が発現することが報告されている」と記載されている。妊娠を希望する場合の手順として、コレスチラミン無水物4gを1日3回、17日間反復経口投与する薬物除去法が定められ、除去法の後は少なくとも2回、血漿中の活性代謝物（A771726）の濃度を測り、2回とも0.02µg/mL未満であることを確認するとされている（0.02µg/mL以上だった場合はコレスチラミンの投与を継続する）。除去法を実施しない場合は、投与中止後、血漿中濃度が胎児へのリスクが極めて低いと考えられる濃度まで下がるのを待つことになる。 ・Chambers CD ら（Arthritis & Rheumatism 2010年、OTISの前向きコホート研究）: 妊娠中にレフルノミドを使った関節リウマチの女性64人（95.3%がコレスチラミンによる薬物除去法を実施）、使っていない関節リウマチの女性108人、健康な女性78人を比較した。大きな構造的異常は、曝露群で出生児56人中3人（5.4%）、比較の両群で各4.2%と差がなく、特定の異常のパターンも見られなかった。曝露群と疾患対照群の児は健康な母親の児より小さく早く生まれる傾向があったが、交絡を調整すると曝露群と疾患対照群の間に差はなかった。 ・MotherToBaby ファクトシート「Leflunomide」（2024年2月版）: 製品の添付文書は、妊娠中や妊娠を希望する場合は使わないよう求めている。症例報告と研究では、妊娠初期に使っていたヒトで先天異常の増加は示されていないが、その多くは妊娠が分かった時点で薬をやめ、薬物除去法を受けていた。より長く使い続けた場合にどうなるかは、これらの研究からは分からない。血中濃度を測り、必要に応じて体外への排出を早める治療（ウォッシュアウト）について医療者と相談することが勧められている。 （海外の研究とMotherToBabyは海外の公的情報源であり、日本では国内の添付文書が優先される）
電子添付文書（PMDA）： 「アラバ錠100mg」の添付文書を開く