バルプロ酸
てんかん・躁状態・片頭痛の予防に使われる薬
自己判断せず、主治医・薬剤師に相談してください
時期ごとの段階
| 妊娠前 | 注意 妊娠を考える段階での対応が最も重要な薬である。添付文書（§9.4・重要な基本的注意）は、妊娠する可能性のある女性に使う場合は催奇形性について十分に説明し、使用が適切か慎重に判断することとしている。国内の「精神疾患を合併した、或いは合併の可能性のある妊産婦の診療ガイド」各論（てんかん）でも、妊娠に先立つ支援・処方調整（バルプロ酸はなるべく避ける、必要不可欠な場合は徐放剤・極力少量〔500〜600mg以下〕・低血中濃度、葉酸の補充）が原則として示されている。MotherToBabyは、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）との関連が示唆され、妊娠しにくさにつながる可能性があるとしている（結論は確立していない）。 |
|---|---|
| 妊娠初期 | 投与しないこと 添付文書の記載をそのまま反映した。片頭痛発作の発症抑制では§2「禁忌」に妊婦（又は妊娠している可能性のある女性）が明記されている。てんかん・躁状態の治療でも§9.5は「投与しないこと」、および「治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと」としている。リスクの実測値として、欧州のてんかん・妊娠登録（EURAP、Tomsonら Lancet Neurology 2018）では単剤使用での大奇形は10.3%（142/1,381例）で用量依存性が明確だった。神経管閉鎖障害は約1〜2%（MotherToBaby）。添付文書の臨床情報にも、二分脊椎、心奇形、多指症、口蓋裂、尿道下裂、特有の顔貌などの報告と、疫学報告が列挙されている。 |
| 妊娠中期 | 投与しないこと 添付文書の「投与しないこと」の対象は妊娠期間を通じてであり、中期に限定した例外はない。器官形成期を過ぎても、神経発達への影響は曝露時期を初期だけに限らないため、中期の継続使用も同じ扱いとした。てんかん治療で代替が効かない場合など「治療上やむを得ない」ケースは専門医管理下の個別判断であり、その場合も可能な限り単独投与・低用量が望ましいと添付文書はしている。 |
| 妊娠後期 | 投与しないこと 添付文書の扱いは後期も同じ（片頭痛予防では禁忌、他適応でも原則投与しない）。後期・分娩周辺に特有の点として、添付文書の臨床情報に、新生児の呼吸障害、肝障害、低フィブリノーゲン血症、低血糖、退薬症候（神経過敏、過緊張、痙攣、嘔吐）の報告が挙げられている。MotherToBabyも新生児の一時的な神経過敏・易刺激性や低血糖の報告に触れている。 |
| 授乳期 | 大きな懸念なし 日本の添付文書（§9.6）は定型文（治療上の有益性と母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること）で、禁止の記載ではない。添付文書の薬物動態の記載では、授乳中の患者2例（1日1,000〜1,400mg服用）で母乳中濃度は血中濃度の3〜6%だった。LactMed（2025年8月15日改訂）は、母乳中濃度は低く乳児の血中濃度は検出限界以下〜低値にとどまり、単剤での授乳は子の成長・発達に悪影響を与えない様子であること、一研究では授乳児の6歳時IQが非授乳児より高かったこと、母親がバルプロ酸を必要とすることは授乳中止の理由にはならないことを述べている。理論的な懸念として肝毒性があるため、黄疸や出血傾向など乳児の観察が勧められている（国内添文が「検討」段階であることは明記する）。長期の併用薬がある場合は条件が変わりうる。 |
まとめ
抗てんかん薬・躁状態治療薬・片頭痛予防薬。妊娠中の使用で、先天異常（特に神経管閉鎖障害）と、生後の神経発達への影響（知能指数の低下、自閉スペクトラム症など）の両方が、用量に依存して増えることが大規模な登録研究で繰り返し示されている、妊娠中に最も注意が必要な薬のひとつである。日本の添付文書は、片頭痛発作の発症抑制については妊婦を「禁忌」（§2）に置き、てんかん・躁状態の治療についても「投与しないこと」「治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと」としている。欧州では妊娠予防プログラム（PPP）の遵守が処方条件になっている。授乳期については、母乳中への移行量が少なく、海外の公的データベース（LactMed）は「母親がこの薬を必要とすることは授乳中止の理由にならない」としている。
ふだんの量との関係
日本の添付文書の通常用量は、てんかん・躁状態で1日400〜1,200mg（2〜3回に分割）、片頭痛予防で1日400〜800mg（上限1,000mg）。リスクは用量依存で、NEAD研究では1,000mg/日を境に子のIQの差が大きくなり、EURAPでは低用量帯（650〜700mg/日未満）でも他剤より高い水準が続く。国内ガイドの「必要不可欠な場合は500〜600mg以下」は妊娠を前提にした処方調整の目安であり、通常用量の下限と重なる。評価はこの用量範囲での継続使用を前提とする。
飲んでしまった場合の考え方
妊娠に気づかず飲んでいた場合、まず重要なのは自己判断で急に中止しないことである（添付文書も、連用中の急な減量・中止でてんかん重積状態があらわれうるとしている）。大奇形の頻度はEURAPで約10%（用量依存）という水準で、飲んでいたこと自体が直ちに異常の確定を意味するわけではない。一方で、神経発達への影響を含め、他の抗てんかん薬よりリスクが高いことが繰り返し示されている薬であるため、妊娠が分かったらできるだけ早く主治医・専門医に連絡し、薬の見直し（可能な範囲での変更・減量・単剤化）と葉酸補充、胎児の検査計画を相談することが対応になる。時期と用量（1日量）が分かると相談が具体的になる。
根拠になった研究の条件・限界
大奇形の頻度は登録・研究によって定義（大奇形の範囲）と分母が異なり、EURAPの10.3%、英国NHSの患者説明の約11%、MotherToBabyの約10%はおおむね一致する水準である。用量依存性はEURAPで明確だが、用量帯を細かく切った数値（1,450mg/日超で25.2%等）は二次要約経由の確認である。神経発達の数値は、添付文書が引用するNEAD研究（6歳時IQ、n=224）とデンマークの全国登録（Christensen 2013、自閉症）に基づく。「高用量の葉酸でバルプロ酸使用者の神経管閉鎖障害が減るか」は研究で示されておらず、葉酸補充の位置づけは「一般の予防策として行うが、この薬のリスクを相殺するものではない」が正確なところである。てんかん診療ガイドライン2018のCQ本文、産婦人科診療ガイドライン産科編でバルプロ酸を名指しするCQ本文は本バッチでは直接確認できていない。UKTIS/BUMPSのバルプロ酸モノグラフ本文も未確認。
根拠・出典
・デパケン錠（バルプロ酸ナトリウム）現行添付文書（2026年3月改訂・第7版）: 効能は各種てんかん、躁病・躁うつ病の躁状態、片頭痛発作の発症抑制。通常用量は、てんかん・躁状態で通常成人1日400〜1,200mgを2〜3回に分割、片頭痛予防で1日400〜800mg（上限1日1,000mg）。§2 禁忌に「妊婦又は妊娠している可能性のある女性」が単独の項目として入る（片頭痛発作の発症抑制に関する禁忌。2019年の厚労省通知による改訂で明記された経緯がある）。§9.5 妊婦: 「妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。」および「治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。可能な限り単独投与が望ましい（他の抗てんかん剤、特にカルバマゼピンとの併用時に奇形を有する児の出産例が単独投与時より多いとの疫学報告がある）。」臨床情報として、二分脊椎、心室中隔欠損等の心奇形、多指症、口蓋裂、尿道下裂、その他の奇形、特有の顔貌（前頭部突出、両眼離開、鼻根偏平、浅く長い人中溝、薄い口唇）、新生児の呼吸障害・肝障害・低フィブリノーゲン血症・低血糖・退薬症候の報告。神経発達について、Meadorら（NEAD研究、Lancet Neurol 2013）の引用で6歳時IQの平均［95%信頼区間］がバルプロ酸98［95〜102］、対照のラモトリギン108、フェニトイン109、カルバマゼピン106（n=224）。バルプロ酸の用量別では1,000mg/日未満で104［99〜109］、1,000mg/日超で94［90〜99］。自閉症についてはChristensenら（JAMA 2013）の引用で、妊娠中に投与された母親の児508例と非投与655,107例の比較で調整ハザード比2.9［1.7〜4.9］。動物実験（マウス）で本剤が葉酸代謝を阻害し新生児の先天性奇形に関与する可能性の報告。§9.6 授乳婦は定型文（授乳の継続又は中止を検討）に加え、ヒト母乳中へ移行することがある旨。薬物動態: 授乳期患者2例（1,000〜1,400mg/日）で母乳中濃度は血中濃度の3〜6%。妊娠中のてんかん患者4例（600〜1,200mg/日）で臍帯血濃度は母体血漿濃度の1.7倍。なお2024年8月の改訂で、父親曝露と児の神経発達症に関する北欧の観察研究の情報が参考情報として追記されている（本記録の対象外）。 ・MotherToBaby ファクトシート「Valproic Acid」（mothertobaby.org 本体で全文を直接確認）: 第1三半期の曝露で大奇形は約10%（10人に1人）。神経管閉鎖障害は約1〜2%（50〜100人に1人）。「胎児バルプロ酸スペクトラム障害」と呼ばれる一連の影響がありうる。高用量・他剤併用でリスクは上がる。バルプロ酸は体内の葉酸を下げ、葉酸サプリメント（米国では原則として全女性に1日400mcgが推奨）は神経管閉鎖障害の予防に有用だが、高用量の葉酸がバルプロ酸使用者本人の神経管閉鎖障害リスクを下げることは研究では示されていない。流産ははっきりしない（最近の一研究で増加）。多嚢胞性卵巣症候群の可能性があり妊娠しにくさと関連しうる。低出生体重の可能性。新生児では一時的な退薬様の症状、低血糖の報告。子どもの学習・発達では、知的障害、発達遅延、自閉スペクトラム症、ADHD、言語・記憶・社会性・適応スキルの遅れの増加が研究で示されている（すべての研究が一致するわけではない）。授乳については、母乳への移行は少量で乳児の血中濃度は通常検出限界以下、肝毒性の理論的懸念から黄疸・出血傾向等の観察を勧める。FDAの扱いとして、片頭痛予防では妊婦は使うべきでなく、てんかん・双極性障害では他の薬が効かない・使えない場合に限る。 ・EURAP登録（Tomson T, et al. Lancet Neurol. 2018;17(6):530-538）: 抗てんかん薬単剤曝露の大奇形頻度は、バルプロ酸10.3%（1,381例中142例）で、用量依存性がみられた（p<0.0001）。650mg/日以下でも、ラモトリギン325mg/日以下群より高く、レベチラセタムとの比較のオッズ比は2.43［1.30〜4.55］。用量帯別の最高値は1,450mg/日超の帯で25.2%だった（用量帯の内訳は論文の表に基づく数値で、本バッチでは二次要約を介して確認）。同じくEURAPの2011年報告（Lancet Neurol）では、700mg/日未満で5.9%、1,500mg/日以上で24.0%とされた。 ・英国NHSの患者向け資料「Epilepsy in pregnancy」: バルプロ酸では身体的奇形が約11%、神経発達の問題が約30〜40%と説明されている（英国の患者説明の数値）。 ・「精神疾患を合併した、或いは合併の可能性のある妊産婦の診療ガイド」（2022年）各論9「てんかん」（本文を直接確認）: 妊娠に先立つ支援が最も重要。処方調整の原則は、①なるべく安全な薬（バルプロ酸はなるべく避ける）②できるだけ少量③できるだけ単剤④バルプロ酸が必要不可欠な場合は、(i)徐放剤を使う、(ii)極力少量（500〜600mg以下）・低血中濃度にする、(iii)単剤の多量より2剤併用になってもバルプロ酸を減量する。⑧葉酸を補充する。抗てんかん薬服用中の授乳は原則的に可能としている。 ・米国神経学会（AAN）診療ガイドライン（Neurology 2024、Teratogenesis / Perinatal / Neurodevelopmental Outcomes）: 臨床的に可能な場合はバルプロ酸を避けること（大奇形・神経管閉鎖障害・SGA・自閉スペクトラム症・低IQの最小化のため）。抗てんかん薬治療中の妊娠可能年齢の患者には、妊娠前から葉酸を少なくとも1日0.4mg摂ること。 ・欧州・英国の妊娠予防プログラム（PPP）: 英国のバルプロ酸ガイダンス（NHS系、2024年版）では、妊娠可能な年齢の女性への処方はPPP（英名 PREVENT）の遵守が条件で、年1回以上の専門医レビュー、中断のない有効な避妊、年次リスク確認書（ARAF）の専門家・患者双方による作成、計画外妊娠・妊娠希望時の速やかな専門医紹介などが求められる。※日本については、本バッチで「日本にPPPと同等の制度がある／ない」を断定できる公的原典は確認できていない。日本の枠組みとして原典で確認できたのは、2019年の厚労省通知による添文改訂と§9.4の説明義務までである。 ・LactMed「Divalproex / Valproic Acid」（2025年8月15日改訂の内容を検索スニペットで確認）: 母乳中濃度は低く、乳児の血中濃度は検出限界以下〜低値。バルプロ酸単剤で授乳した児の成長・発達に悪影響はみられない様子。一研究では、授乳した児の6歳時IQは授乳しなかった児より高かった。明確な乳児の有害反応の報告はない。理論的には肝毒性の懸念があり、黄疸などの観察が勧められる。血小板減少が疑われた1例の報告がある。母乳中濃度の実測はおおよそ0.4〜7.2mg/Lの範囲の報告がある（母体用量500mg〜2.4g/日）。 ※「国内ガイドライン」タグは「精神疾患を合併した、或いは合併の可能性のある妊産婦の診療ガイド」（2022年）各論9「てんかん」の本文を直接確認したことに基づく。てんかん診療ガイドライン2018のCQ本文そのもの、産婦人科診療ガイドライン産科編でバルプロ酸を名指しするCQ本文は直接確認できていない。「専門機関の評価」は米国神経学会（AAN）2024年ガイドラインに基づく。
電子添付文書（PMDA）： PMDAの医薬品検索で「バルプロ酸」を調べる