フェニトイン
てんかんのけいれん発作を抑える薬
自己判断せず、主治医・薬剤師に相談してください
時期ごとの段階
| 妊娠前 | 注意 妊娠前からの見直しが最も重要な薬の一つである。可能であれば妊娠前に、妊娠中のデータがより安定している抗てんかん薬への切り替え、単独使用、発作を抑えられる最小用量への調整を主治医と検討する時期で、葉酸補充も妊娠前から始める。また、この薬は代謝酵素を増やす作用があり経口避妊薬の効きを弱めるため、計画外の妊娠が起こりやすくなる点にも注意が要る。自己判断で急にやめると発作（てんかん重積状態）の危険があるため、切り替えは必ず主治医の管理のもとで進める。 |
|---|---|
| 妊娠初期 | 注意 妊娠初期の使用で、胎児ヒダントイン症候群と総称される特徴的な異常（口唇裂・口蓋裂、心奇形、指や爪の低形成、顔貌の特徴、発育の遅れなど）の報告がある。大きな先天異常の頻度は、EURAPで6.4%（125例中8例。例数が少なく解釈に幅がある）、北米の登録で2.9%（416例）と報告され、海外の患者向け資料では約5〜10%という目安も示されている。日本の添付文書でも、口唇裂・口蓋裂・心奇形を有する児の出産例が多いとの疫学報告が記載されている。妊娠が分かった時点で自己判断で中止せず（発作自体も母子に危険である）、主治医に相談する時期である。 |
| 妊娠中期 | 注意 器官が作られる時期を過ぎても、この薬では中期以降も注意が続く。胎児の発育の遅れ（子宮内発育不全）が胎児ヒダントイン症候群の一部として報告されてきたほか、妊娠中はこの薬の血中濃度が変動しやすく、発作を抑えるための濃度確認と用量調整が行われる時期である。発育の経過を超音波で見ていく。 |
| 妊娠後期 | 注意 妊娠後期から出産前後は、新生児への影響が論点になる。日本の添付文書にも、妊娠中の投与により新生児に出血傾向があらわれることがあると記載されており（ビタミンKに関連する出血とされる）、出生時の赤ちゃんへのビタミンK投与などについて主治医と相談する。また、妊娠中の投与により葉酸低下が生じるとの報告も添付文書にあり、後期も補充の継続が前提になる。 |
| 授乳期 | 大きな懸念なし 母乳へ移行するが量は少なく、乳児が母乳から受け取る量は母親の体重換算量の約0.5〜8%と推定され、母乳栄養児6人の血中濃度は大半で検出されなかった（検出された2人もごく低値だった）。LactMedでは、単独使用での授乳は子どもの成長・発達に悪影響を与えない様子で、母親がこの薬を必要とすることは授乳中止の理由にならないとされている。NEAD研究では、母乳で育った子の6歳時IQが高いという結果もあった。日本の添付文書は「授乳しないことが望ましい」としているため表現に差があるが、本記録では実際の移行量と乳児の血中濃度の測定データに基づき「大きな懸念の報告なし」とした。眠気や哺乳の様子など気になる症状があれば、小児科に伝える。 |
まとめ
古くから使われている抗てんかん薬である（アレビアチン。通常、成人1日200〜300mg）。妊娠初期の使用で、特徴的な異常の集まりである「胎児ヒダントイン症候群」（口唇裂・口蓋裂、顔貌の特徴、心奇形、指・爪の低形成、発育の遅れなど）が起こることが古典的に知られている。頻度の目安は情報源で幅があり、海外の患者向け資料では出生児の約5〜10%に異常の集まりが出るとされ、EURAP登録では大きな先天異常は6.4%（125例中8例。例数が少なく幅がある）、北米の登録では2.9%（416例）と報告されている。日本の添付文書は禁忌ではなく「有益性が危険性を上回る場合にのみ投与する」扱いで、口唇裂・口蓋裂・心奇形を有する児の出産例が多いとの疫学報告、他の抗てんかん薬（特にプリミドン）との併用で奇形が多いこと、妊娠中の投与による新生児の出血傾向と葉酸低下を記載している。発作そのものも母子に危険なため、妊娠前からの薬の見直し（可能なら妊娠中のデータがより安定している薬への切り替え、単独使用、最小用量）と葉酸補充が計画の中心になる。子どもの発達については、NEAD研究で6歳時IQは108でバルプロ酸（97）より高く、用量とIQの関連もバルプロ酸でのみ見られたが、胎児ヒダントイン症候群の一部として発達の遅れが報告されてきた経緯もあり、長期の見守りが前提になる。授乳については、国内の添付文書は「授乳しないことが望ましい」とする一方、LactMedでは母乳中の量は少なく単独使用なら授乳をやめる理由にはならないとされており、扱いが分かれる（本記録では測定データに基づき「大きな懸念の報告なし」とした）。
ふだんの量との関係
成人の通常量は1日200〜300mg（毎食後3回に分割）である。登録研究では用量と大きな先天異常の関係はフェニトインでは例数が少なくはっきりしなかったが、抗てんかん薬全般では単独使用と最小有効用量が原則とされる。妊娠中は血中濃度が変動しやすいため、濃度測定に基づく用量調整が行われることがある。用量の変更は発作の危険があるため、必ず主治医の管理のもとで行われる。
飲んでしまった場合の考え方
妊娠に気づく前に飲んでいた場合、大きな先天異常の頻度は研究により約3〜6%という水準であり、飲んでいたこと自体が直ちに異常の確定を意味するわけではない。一方で、特徴的な異常のパターンが知られている薬であるため、妊娠が分かったら自己判断で急に中止せず（急な中止は発作を招き、母子ともに危険である）、できるだけ早く主治医に連絡して、今後の薬の計画と胎児の検査（詳細な超音波検査など）を相談することが対応になる。使っていた時期と1日量が分かると相談が具体的になる。
根拠になった研究の条件・限界
妊娠登録研究はいずれも観察研究であり、てんかんそのものの影響、発作の有無、併用薬による交絡を完全には除けない。EURAPのフェニトインは125例と例数が少なく、6.4%という数字には幅がある。北米の登録（2.9%）との差は、評価の時期（出産時か生後1年か）や登録方法の違いが影響している可能性がある。「約5〜10%」という胎児ヒダントイン症候群の目安は、軽微な異常（指・爪の低形成や顔貌の特徴）を含む定義に基づいており、大きな先天異常だけを数えた登録研究の数字とは定義が異なるため、単純には比べられない。発達についてのNEAD研究は前向き追跡だが、単独使用が対象で、各薬の症例数は数十例規模である。
根拠・出典
・国内の添付文書（アレビアチン錠100mg、第3版・2026-04。抽出ファイルには第2版・2024-02への改訂情報も含まれる。PMDA一括XMLから抽出した全文で確認）: 禁忌は本剤成分・ヒダントイン系化合物への過敏症と特定の併用薬のみで、妊婦は禁忌ではない。9.5 妊婦は、治療上の有益性（母体のてんかん発作頻発を防ぎ、胎児を低酸素状態から守る）が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与することとし、妊娠中に本剤を投与された患者の中に口唇裂、口蓋裂、心奇形等を有する児を出産した例が多いとの疫学的調査報告があること、妊娠中にやむを得ず投与する場合は可能な限り単独投与が望ましく、他の抗てんかん剤（特にプリミドン）と併用した群で奇形を有する児の出産例が多いとの報告、妊娠中の投与により児に腫瘍（神経芽細胞腫等）がみられたとの報告、新生児に出血傾向があらわれることがあること、葉酸低下が生じるとの報告を記載。9.6 授乳婦は「授乳しないことが望ましい」とし、ヒトで乳汁中への移行が報告されている旨を記載。用法・用量は、フェニトインとして通常成人1日200〜300mgを毎食後3回に分割経口投与する。 ・EURAP（国際抗てんかん薬妊娠登録、Tomsonら、Lancet Neurol 2018、42か国・単独曝露7,355妊娠）: フェニトインの大きな先天異常は6.4%（8/125例）で、バルプロ酸10.3%、フェノバルビタール6.5%に次ぐ位置だった。用量依存性が有意だったのはカルバマゼピン、ラモトリギン、フェノバルビタール、バルプロ酸で、フェニトインは例数が少なく、著者らも解釈に注意を促している。北米抗てんかん薬妊娠登録ではフェニトインの大きな先天異常は2.9%（416例）とEURAPより低く、登録方法や評価時期の違いが数字の幅の一因と考えられる。 ・胎児ヒダントイン症候群についての海外の患者向け資料（米国University Hospitalsの患者説明）: 妊娠初期に母親がフェニトインを使った場合、出生児の約5〜10%に胎児ヒダントイン症候群と呼ばれる異常の集まりが出ると説明されている。内容は口唇・口蓋裂、心臓の異常、指・爪の低形成、小頭や顔貌の特徴、子宮内発育の遅れ、発達の遅れなどである。なお、MotherToBabyにフェニトイン単独のファクトシートがあるかは本バッチでは確認できなかった（確認できた海外の公的情報源はLactMedのフェニトインの項と上記の患者向け資料である）。 ・NEAD研究（Meadorら、Lancet Neurol 2013、母親305人・子ども311人、6歳まで追跡）: 子どもの6歳時IQはフェニトイン108（95%信頼区間104〜112）で、ラモトリギン108、カルバマゼピン105と同水準であり、バルプロ酸97より高かった。用量とIQの関連が見られたのはバルプロ酸のみだった。妊娠前後に葉酸を摂った群のIQは108、摂らなかった群は101だった。 ・LactMed「Phenytoin」（2024-11-15改訂）: 単独使用での授乳は乳児の成長・発達に悪影響を与えない様子で、母親がフェニトインを必要とすることは授乳中止の理由にならない。乳児が母乳から受け取る量は母親の体重換算量の0.5〜8%と推定される。母親が200〜400mg/日を服用した母乳栄養児6人では、生後1〜3か月に血中濃度が測れたのは2人のみ（126µg/Lと197µg/L）だった。妊娠中から服用していた母親の2児では、児の血中濃度が測れなくなる生後3〜6週頃に一時的な興奮しやすさが見られたとする報告がある。
電子添付文書（PMDA）： 「アレビアチン錠100mg」の添付文書を開く